III etapi andmed Hiina uue suukaudse krooni ravimi kohta NEJM -is näitavad efektiivsust, mis pole madalam kui paxlovidi

29. detsembri varajastel tundidel avaldas NEJM veebis uue Hiina koronaviiruse VV116 uue kliinilise III faasi uuringu. Tulemused näitasid, et VV116 ei olnud kliinilise taastumise kestuse osas halvem kui Paxlovid (nematoviir/ritonaviir) ja neil oli vähem kõrvaltoimeid.

Kujutiseallikas ： NEJM

Keskmine taastumisaeg 4 päeva, ebasoodne sündmuste määr 67,4%

VV116 on suukaudne nukleosiidi-uue koronaviirusevastane (SARS-COV-2) ravim, mis on välja töötatud koostöös Junnsiti ja Wang Shan Wang Shuiga ning on RDRP inhibiitor koos Gileadi Remdesivir, Merck Sharpi & Dohmeni Molnupiraviri ja reaalse bioloogilise aine azelvudiiniga.

Aastal 2021 viidi Usbekistanis lõpule VV116 II faasi kliiniline uuring. Uuringu tulemused näitasid, et VV116 rühm võib paremini parandada kliinilisi sümptomeid ja vähendada oluliselt kriitilise vormi ja surma progresseerumise riski võrreldes kontrollrühmaga. Selle uuringu positiivsete tulemuste põhjal on Usbekistanis heaks kiidetud VV116 mõõduka kuni raskete Covid-19-ga patsientide raviks ja temast on saanud esimene uus suukaudne koronaarravim, mis on heaks kiidetud Hiinas välismaal turustamiseks [1].

See III etapi kliiniline uuring [2] (NCT05341609), mida juhtis Shanghai Ruijini haigla prof Zhao Ren, Shanghai Renji haigla prof Gaoyuan ja Shanghai Ruijini akadeemik Ning Guang, viidi lõpule omiikroni variandiga (B.1.1), mis on põhjustatud puhkus, mis on põhjustatud märtsis, mis on põhjustatud märtsis. Hinnates VV116 tõhusust ja ohutust võrreldes paxloviidiga kerge kuni mõõduka ACOVID-19 patsientide varajases ravis. Eesmärk oli hinnata VV116 tõhusust ja ohutust ja paxlovidi ja kerge kuni mõõduka haila-19-ga patsientide varajase ravi korral.

Kujutise allikas: viide 2

Ajavahemikul 4. aprillini 2022 viidi läbi mitmekeskuseline, vaatleja pimestatud, randomiseeritud ja kontrollitud uuring 822 täiskasvanud Covidi-19 patsiendi kohta, kellel oli kõrge progresseerumisrisk ja kerge kuni mõõduka sümptomitega, 2. aprillist 2. maini 2022, et hinnata Hiinas Shanghais asuvate seitsme haigla osalejate kõlblikkust. Lõppkokkuvõttes said 771 osalejat kas VV116 (384, 600 mg iga 12 tunni järel 1. ja 300 mg järel iga 12 tunni järel 2–5) või Paxovid (387, 300 mg Nimatuvir + 100 mg ritonaviiri iga 12 tunni järel 5 päeva jooksul) suukaudse ravimina.

Selle kliinilise uuringu tulemused näitasid, et varajane ravi VV116-ga kerge kuni mõõduka COVID-19 korral vastas esmasele tulemusnäitajale (püsiva kliinilise taastumise aeg), mida ennustati kliinilise protokolliga: kliinilise taastumise keskmine aeg oli 4 päeva VV116 rühmas ja 5 päeva paxloviid rühmas (ohtlik, 1,17; 95%).

Kliinilise taastumisaja säilitamine

Primaarsed ja sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad (elanikkonna põhjalik analüüs)

Kujutise allikas: viide 2

Ohutuse osas teatasid VV116 saanud osalejad vähem kõrvaltoimeid (67,4%) kui 28-päevasel järelkontrollil PAXlovidi (77,3%) ja 3. / 4. astme kahjulike sündmuste esinemissagedus VV116 korral (2,6%) kui Paxlovid (5,7%).

Kõrvaltoimed (turvalised inimesed)

Kujutise allikas: viide 2

Vaidlused ja küsimused

23. mail 2022 avalikustas Juniper, et VV116 ja Paxlovidiga III faasi registreerimise kliiniline uuring kerge kuni mõõduka COVID-19 (NCT05341609) varaseks raviks vastas selle esmasele uuringu lõpp-punktile.

Kujutise allikas: viide 1

Ajal, mil kohtuprotsessi üksikasjad puudusid, oli III etapi uuringuga seotud poleemika kahetine: esiteks oli see ühe pime uuring ja platseebokontrolli puudumisel kardeti, et ravimit on keeruline täielikult objektiivselt hinnata; Teiseks oli küsimusi kliiniliste lõpp -punktide kohta.

Kadaka kliinilise kaasamise kriteeriumid on (i) positiivsed tulemused uue kroontesti jaoks, ii) üks või mitu kerget või mõõdukat haigus-19 sümptomit ja (iii) patsiendid, kellel on suur riski raske hasar-19, sealhulgas surm. Ainus peamine kliiniline tulemusnäitaja on aga „aeg püsiva kliinilise taastumiseni”.

Vahetult enne teadaannet, 14. mail, oli Juniper läbi kliinilised lõpp -punktid läbi vaadanud, eemaldades ühe kliinilise primaarse tulemusnäitaja, “raskete haiguste või surma muutmise osa” [3].

Kujutise allikas: viide 1

Neid kahte peamist vaidluspunkti käsitleti ka avaldatud uuringus.

Omicroni järsu puhkemise tõttu ei olnud Paxlovidi platseeboritablettide tootmist enne uuringu algust lõpule viidud ja seetõttu ei suutnud uurijad seda uuringut läbi viia, kasutades topeltpimedat topelt-pilku. Kliinilise uuringu ühepimeda aspekti osas ütles Juniper, et protokoll viidi läbi pärast suhtlemist reguleerivate asutustega ja et ühe pime kujundus tähendab, et ei uurija (sealhulgas uuringu lõpp-punkti hindaja) ega sponsor ei tea konkreetset terapeutilist ravimite jaotamist, kuni lõplik andmebaas on lukustatud uuringu lõpus.

Kuni lõpliku analüüsi ajani polnud ükski uuringus osalenutest kogenud surma ega progresseerumist raskele Covid-19 sündmusele, seega ei saa järeldusi teha VV116 efektiivsuse kohta raskete või kriitiliste kovidide-19 või surmani progresseerumise takistamisel. Andmed näitasid, et mõlemas rühmas oli hinnanguline keskmine aeg alates juhuslikust regressioonist kuni COVID-19-ga seotud sihtsümptomite püsivaks regressiooniks (95% CI, 7 kuni 8) (oht suhe, 1,06; 95% CI, 0,91 kuni 1,22) [2]. Pole keeruline selgitada, miks eemaldati „raske haiguse või surma muutumise määra peamine tulemusnäitaja, mis algselt seati enne kohtuprotsessi lõppu.

18. mail 2022 avaldas ajakirja tekkivate mikroobid ja nakkused VV116 esimese kliinilise uuringu tulemused Omicroni variandiga nakatunud patsientidel [4], avatud, perspektiivse kohordi uuringuga, millel oli 136 kinnitatud statsionaarset patsienti.

Uuringu andmed näitasid, et omiikroniinfektsiooniga patsientidel, kes kasutasid VV116 5 päeva jooksul pärast oma esimest positiivset nukleiinhappe testi, oli aeg nukleiinhapete regressiooniks 8,56 päeva, mis oli vähem kui 11,13 päeva kontrollrühmas. VV116 manustamine sümptomaatilistele patsientidele selle uuringu aja jooksul (2-10 päeva esimese positiivse nukleiinhappe testi) vähendas aega nukleiinhapete regressioonile kõigil patsientidel. Ravimiohutuse osas ei täheldatud VV116 ravirühmas tõsist kahjulikku mõju.

Pildi allikas: viide 4

VV116 kohta on kolm käimasolevat kliinilist uuringut, millest kaks on III faasi uuringud kerge kuni mõõduka COVID-19 kohta (NCT05242042, NCT05582629). Teine mõõduka kuni raske haigus-19 uuring on rahvusvaheline mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime III faasi kliiniline uuring (NCT05279235), et hinnata VV116 efektiivsust ja ohutust võrreldes tavalise raviga. Juniperi teadaande kohaselt registreeriti ja manustati esimene patsient märtsis 2022.

Kujutise allikas: kliinirlts.gov

Viited ：

[1] Junshi Biotech: teade III faasi peamise lõpp-punkti kohta VV116 registreeritud kliiniline uuring võrreldes Paxlovidiga kerge kuni mõõduka hasart

[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoA2208822 Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liys Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue LV, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicroni nakkuste profiil ja vaktsineerimise staatus 1881. aasta maksa siirdamise saajate hulgas: mitmekeskne tagasiulatuv kohord. Tekkivad mikroobid ja infektsioonid 11: 1, lk 2636-2644.