III faasi andmed Hiina uue suukaudse krooniravimi kohta NEJM-is näitavad, et efektiivsus ei ole madalam kui Paxlovid

29. detsembri esimestel tundidel avaldas NEJM veebis uue Hiina koroonaviiruse VV116 kliinilise III faasi uuringu. Tulemused näitasid, et VV116 ei olnud kliinilise taastumise kestuse osas halvem kui Paxlovid (nematoviir/ritonaviir) ja sellel oli vähem kõrvaltoimeid.

Pildi allikas: NEJM

Keskmine taastumisaeg 4 päeva, kõrvalnähtude määr 67,4%

VV116 on suukaudne nukleosiid uue koroonaviiruse (SARS-CoV-2) vastane ravim, mis töötati välja koostöös Junsiti ja Wang Shan Wang Shuiga ning on RdRp inhibiitor koos Gileadi remdesiviiri, Merck Sharp & Dohme molnupiraviri ja Real Biologicsi aselvudiiniga.

2021. aastal viidi Usbekistanis lõpule VV116 II faasi kliiniline uuring. Uuringu tulemused näitasid, et VV116 rühm suudab paremini parandada kliinilisi sümptomeid ja oluliselt vähendada kriitilisse vormi progresseerumise ja surma riski võrreldes kontrollrühmaga. Selle uuringu positiivsete tulemuste põhjal on VV116 heaks kiidetud Usbekistanis mõõduka kuni raske COVID-19-ga patsientide raviks ja sellest on saanud esimene uus suukaudne koronaarravim, mis on heaks kiidetud Hiinas välismaal turustamiseks [1].

See III faasi kliiniline uuring[2] (NCT05341609), mida juhtisid Shanghai Ruijini haigla prof Zhao Ren, Shanghai Renji haigla prof Gaoyuan ja Shanghai Ruijini haigla akadeemik Ning Guang, viidi lõpule Omicroni variandi põhjustatud haiguspuhangu ajal ( B.1.1.529) märtsist maini Shanghais, et hinnata ravimi tõhusust ja ohutust. VV116 versus Paxlovid kerge kuni mõõduka COVID-19-ga patsientide varajaseks raviks. Eesmärk oli hinnata VV116 efektiivsust ja ohutust võrreldes Paxlovidiga kerge kuni mõõduka COVID-19-ga patsientide varases ravis.

Pildi allikas: 2. viide

Ajavahemikus 4. aprillist 2. maini 2022 viidi läbi mitmekeskuseline vaatlejatega pimendatud randomiseeritud kontrollitud uuring, milles osales 822 täiskasvanud Covid-19 patsienti, kellel oli kõrge progresseerumisrisk ja kerged kuni mõõdukad sümptomid, et hinnata seitsmest Shanghai haiglast pärit osalejate sobivust. Hiina. Lõppkokkuvõttes said 771 osalejat kas VV116 (384, 600 mg iga 12 tunni järel 1. päeval ja 300 mg iga 12 tunni järel päevadel 2–5) või Paxovidi (387, 300 mg nimatuviiri + 100 mg ritonaviiri iga 12 tunni järel 5 päeva jooksul). suukaudsed ravimid.

Selle kliinilise uuringu tulemused näitasid, et kerge kuni mõõduka COVID-19 varajane ravi VV116-ga vastas kliinilises protokollis ennustatud esmasele tulemusnäitajale (aeg püsiva kliinilise taastumiseni): keskmine aeg kliinilise paranemiseni oli VV116 rühmas 4 päeva ja 5 päeva. päevadel Paxlovidi rühmas (riskisuhe, 1,17; 95% CI, 1,02 kuni 1,36; alumine piir. >0,8).

Kliinilise taastumisaja säilitamine

Primaarsed ja sekundaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad (populatsiooni põhjalik analüüs)

Pildi allikas: 2. viide

Ohutuse osas teatasid VV116 saanud osalejad 28-päevase jälgimise ajal vähem kõrvaltoimeid (67,4%) kui Paxlovidi saanud (77,3%) ning 3./4. astme kõrvalnähtude esinemissagedus oli väiksem VV116 puhul (2,6%). ) kui Paxlovidil (5,7%).

Kõrvalsündmused (turvalised inimesed)

Pildi allikas: 2. viide

Vaidlused ja küsimused

23. mail 2022 avalikustas Juniper, et III faasi registreerimise kliiniline uuring VV116 ja PAXLOVID kohta kerge kuni mõõduka COVID-19 varajaseks raviks (NCT05341609) vastas oma peamisele uuringu tulemusnäitajale.

Pildi allikas: viide 1

Ajal, mil uuringu üksikasjad puudusid, oli III faasi uuringu ümber olnud vaidlusi kahekordne: esiteks oli tegemist ühepimeuuringuga ja platseebokontrolli puudumisel kardeti, et seda on raske hinnata. ravim täiesti objektiivselt; teiseks olid küsimused kliiniliste tulemusnäitajate kohta.

Juniperi kliinilised kaasamise kriteeriumid on (i) uue kroonitesti positiivsed tulemused, (ii) üks või mitu kerget või mõõdukat COVID-19 sümptomit ja (iii) patsiendid, kellel on kõrge raske COVID-19, sealhulgas surma risk. Siiski on ainus esmane kliiniline tulemusnäitaja "aeg püsiva kliinilise taastumiseni".

Vahetult enne teadaannet, 14. mail, vaatas Juniper kliinilised tulemusnäitajad üle, eemaldades ühe esmase kliinilise tulemusnäitaja, „raskeks haiguseks või surmaks muutumise osakaalu” [3].

Pildi allikas: viide 1

Neid kahte peamist vaidlusküsimust käsitleti konkreetselt ka avaldatud uuringus.

Omicroni äkilise puhangu tõttu ei olnud Paxlovidi jaoks mõeldud platseebotablettide tootmine enne uuringu algust lõpetatud ja seetõttu ei saanud uurijad seda uuringut läbi viia topeltpimedat topeltpiltkava kasutades. Mis puudutab kliinilise uuringu üksikpimedat aspekti, siis ütles Juniper, et protokoll viidi läbi pärast suhtlemist reguleerivate asutustega ja et üksikpime disain tähendab, et ei uurija (sealhulgas uuringu tulemusnäitaja hindaja) ega sponsor ei tea. konkreetse terapeutilise ravimi jaotus, kuni lõplik andmebaas on uuringu lõpus lukustatud.

Kuni lõpliku analüüsi tegemiseni ei olnud ühelgi uuringus osalejal surma või progresseerumist raskeks Covid-19 sündmuseks, mistõttu ei saa teha järeldusi VV116 efektiivsuse kohta raske või kriitilise Covid-19 progresseerumise ennetamisel. või surm. Andmed näitasid, et hinnanguline mediaanaeg randomiseerimisest kuni Covid-19-ga seotud sihtsümptomite püsiva taandumiseni oli mõlemas rühmas 7 päeva (95% CI, 7 kuni 8) (riskisuhe 1,06; 95% CI, 0,91 kuni 1,22). [2]. Ei ole raske seletada, miks esmane tulemusnäitaja „raskeks haiguseks või surmaks muutumise määr”, mis algselt määrati enne uuringu lõppu, eemaldati.

18. mail 2022 avaldas ajakiri Emerging Microbes & Infections esimese VV116 kliinilise uuringu tulemused Omicroni variandiga [4] nakatunud patsientidel. See on avatud prospektiivne kohordiuuring 136 kinnitatud statsionaarse patsiendiga.

Uuringu andmed näitasid, et Omicroni infektsiooniga patsientidel, kes kasutasid VV116 5 päeva jooksul pärast esimest positiivset nukleiinhappetesti, oli nukleiinhappe regressiooni aeg 8,56 päeva, mis on vähem kui kontrollrühma 11,13 päeva. VV116 manustamine sümptomitega patsientidele selle uuringu aja jooksul (2–10 päeva pärast esimest positiivset nukleiinhappetesti) vähendas nukleiinhappe regressioonini kuluvat aega kõigil patsientidel. Ravimiohutuse osas ei täheldatud VV116 ravirühmas tõsiseid kõrvaltoimeid.

Pildi allikas: viide 4

VV116 kohta on käimas kolm kliinilist uuringut, millest kaks on kerge kuni mõõduka COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629) III faasi uuringud. Teine mõõduka kuni raske COVID-19 uuring on rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime III faasi kliiniline uuring (NCT05279235), et hinnata VV116 efektiivsust ja ohutust võrreldes standardraviga. Juniperi teadaande kohaselt registreeriti esimene patsient ja talle anti annus 2022. aasta märtsis.

Pildi allikas: clinicaltrials.gov

Viited:

[1]Junshi Biotech: teadaanne III faasi registreeritud kliinilise uuringu VV116 versus PAXLOVID peamise lõpp-punkti kohta kerge kuni mõõduka COVID-19 varajaseks raviks

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicroni infektsioonide profiil ja vaktsineerimise staatus 1881 maksatransplantaadi retsipiendi seas: mitmekeskuseline retrospektiivne kohort. Emerging Microbes & Infections 11:1, lk 2636–2644.