Hiina uue suukaudse krooniravimi III faasi andmed NEJM-i uuringus näitavad, et efektiivsus ei ole Paxlovidist halvem.

29. detsembri varahommikul avaldas NEJM veebis uue Hiina koroonaviiruse VV116 III faasi kliinilise uuringu. Tulemused näitasid, et VV116 ei olnud kliinilise taastumise kestuse poolest halvem kui Paxlovid (nematoviir/ritonaviir) ja sellel oli vähem kõrvaltoimeid.

Pildi allikas: NEJM

Keskmine taastumisaeg 4 päeva, kõrvaltoimete esinemissagedus 67,4%

VV116 on suukaudne nukleosiidravim uue koroonaviiruse (SARS-CoV-2) vastane ravim, mis töötati välja koostöös Junsiti ja Wang Shan Wang Shuiga ning mis on RdRp inhibiitor koos Gileadi remdesiviiri, Merck Sharp & Dohme'i molnupiraviiri ja Real Biologicsi aselvudiiniga.

2021. aastal viidi Usbekistanis lõpule VV116 II faasi kliiniline uuring. Uuringu tulemused näitasid, et VV116 rühm parandas kliinilisi sümptomeid paremini ja vähendas oluliselt kriitilise vormi progresseerumise ja surma riski võrreldes kontrollrühmaga. Selle uuringu positiivsete tulemuste põhjal on VV116 Usbekistanis heaks kiidetud mõõduka kuni raske COVID-19 patsientide raviks ning sellest sai esimene uus suukaudne koronaararterite ravim, mis on heaks kiidetud turustamiseks välismaal Hiinas [1].

See III faasi kliiniline uuring[2] (NCT05341609), mida juhtisid Shanghai Ruijini haigla professor Zhao Ren, Shanghai Renji haigla professor Gaoyuan ja Shanghai Ruijini haigla akadeemik Ning Guang, viidi läbi Omicroni variandi (B.1.1.529) põhjustatud puhangu ajal Shanghais märtsist maini, eesmärgiga hinnata VV116 ja Paxlovidi efektiivsust ja ohutust kerge kuni mõõduka COVID-19-ga patsientide varajases ravis. Eesmärk oli hinnata VV116 ja Paxlovidi efektiivsust ja ohutust kerge kuni mõõduka COVID-19-ga patsientide varajases ravis.

Pildi allikas: Viide 2

4. aprillist kuni 2. maini 2022 viidi läbi mitmekeskuseline, vaatleja suhtes pimestatud, randomiseeritud ja kontrollitud uuring, milles osales 822 täiskasvanud Covid-19 patsienti, kellel oli kõrge progresseerumise risk ja kerged kuni mõõdukad sümptomid, et hinnata seitsme Shanghai haigla osalejate sobivust. Lõpuks said 771 osalejat suukaudse ravimina kas VV116 (384, 600 mg iga 12 tunni järel 1. päeval ja 300 mg iga 12 tunni järel 2.-5. päeval) või Paxovidi (387, 300 mg nimatuviiri + 100 mg ritonaviiri iga 12 tunni järel 5 päeva jooksul).

Selle kliinilise uuringu tulemused näitasid, et kerge kuni mõõduka COVID-19 varajane ravi VV116-ga vastas kliinilise protokolliga ennustatud esmasele tulemusnäitajale (aeg püsiva kliinilise taastumiseni): keskmine aeg kliinilise taastumiseni oli VV116 rühmas 4 päeva ja Paxlovidi rühmas 5 päeva (riskisuhe 1,17; 95% CI 1,02 kuni 1,36; alumine piir >0,8).

Kliinilise taastumisaja säilitamine

Esmased ja teisesed efektiivsusnäitajad (populatsiooni põhjalik analüüs)

Pildi allikas: Viide 2

Ohutuse osas teatasid VV116 saanud osalejad 28-päevase jälgimisperioodi jooksul vähem kõrvaltoimetest (67,4%) kui Paxlovidi saanud osalejad (77,3%) ning 3./4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus oli VV116 puhul (2,6%) väiksem kui Paxlovidi puhul (5,7%).

Kõrvaltoimed (ohutud inimesed)

Pildi allikas: Viide 2

Vaidlused ja küsimused

23. mail 2022 avalikustas Juniper, et kerge kuni mõõduka COVID-19 varajase ravi VV116 ja PAXLOVIDi III faasi registreerimiskliinilises uuringus (NCT05341609) saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja.

Pildi allikas: Viide 1

Ajal, mil uuringu üksikasjad puudusid, oli III faasi uuringu ümber tekkinud kaheosaline poleemika: esiteks oli tegemist ühepoolse pimeuuringuga ja platseebokontrolli puudumisel kardeti, et ravimi täiesti objektiivne hindamine on keeruline; teiseks oli küsimusi kliiniliste tulemusnäitajate kohta.

Juniperi kliinilisteks kaasamiskriteeriumideks on (i) uue koroonatesti positiivsed tulemused, (ii) üks või mitu kerget või mõõdukat COVID-19 sümptomit ja (iii) patsiendid, kellel on suur risk raske COVID-19 tekkeks, sealhulgas surmaks. Ainus esmane kliiniline tulemusnäitaja on aga „püsiva kliinilise taastumise aeg“.

Vahetult enne teadaannet, 14. mail, oli Juniper kliinilisi tulemusnäitajaid muutnud, eemaldades ühe kliinilisest esmasest tulemusnäitajast – „tõsise haiguse või surmaga lõppenud haigestumise osakaalu” [3].

Pildi allikas: Viide 1

Neid kahte peamist vaidluspunkti käsitleti avaldatud uuringus ka eraldi.

Omicroni äkilise puhangu tõttu ei olnud Paxlovidi platseebotablettide tootmine enne uuringu algust lõppenud ja seetõttu ei saanud uurijad seda uuringut läbi viia topeltpimeda, topelt-kontrolldisaini abil. Kliinilise uuringu ühepoolse pimeda aspekti kohta ütles Juniper, et protokoll viidi läbi pärast regulatiivsete asutustega suhtlemist ning ühepoolse pimeda disaini tõttu ei tea ei uurija (sh uuringu tulemusnäitaja hindaja) ega sponsor konkreetset terapeutiliste ravimite jaotust enne, kui lõplik andmebaas uuringu lõpus lukustatakse.

Lõpliku analüüsi ajaks ei olnud ükski uuringus osaleja kogenud surma ega haiguse progresseerumist raskeks Covid-19 tüsistuseks, seega ei saa teha järeldusi VV116 efektiivsuse kohta raske või kriitilise Covid-19 progresseerumise või surma ennetamisel. Andmed näitasid, et hinnanguline mediaanaeg randomiseerimisest Covid-19-ga seotud sihtsümptomite püsiva taandumiseni oli mõlemas rühmas 7 päeva (95% CI 7–8) (riskisuhe 1,06; 95% CI 0,91–1,22) [2]. Pole raske selgitada, miks eemaldati esmane tulemusnäitaja „raskeks haiguseks või surmaks konverteerimise määr“, mis algselt määrati enne uuringu lõppu.

18. mail 2022 avaldas ajakiri Emerging Microbes & Infections esimese VV116 kliinilise uuringu tulemused Omicroni variandiga nakatunud patsientidel [4]. See oli avatud prospektiivne kohortuuring 136 kinnitatud statsionaarse patsiendiga.

Uuringu andmed näitasid, et Omicroni infektsiooniga patsientidel, kes kasutasid VV116-t 5 päeva jooksul pärast esimest positiivset nukleiinhappe testi, oli nukleiinhappe regressiooni aeg 8,56 päeva, mis on vähem kui kontrollrühmas, kus see näitaja oli 11,13 päeva. VV116 manustamine sümptomaatilistele patsientidele selle uuringu ajaraamis (2–10 päeva pärast esimest positiivset nukleiinhappe testi) lühendas kõigil patsientidel nukleiinhappe regressiooni aega. Ravimiohutuse osas ei täheldatud VV116 ravirühmas tõsiseid kõrvaltoimeid.

Pildi allikas: Viide 4

VV116-ga on käimas kolm kliinilist uuringut, millest kaks on III faasi uuringud kerge kuni mõõduka COVID-19 kohta (NCT05242042, NCT05582629). Teine mõõduka kuni raske COVID-19 uuring on rahvusvaheline mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime III faasi kliiniline uuring (NCT05279235), et hinnata VV116 efektiivsust ja ohutust võrreldes standardraviga. Juniperi teadaande kohaselt kaasati esimene patsient uuringusse ja manustati ravimit 2022. aasta märtsis.

Pildi allikas: clinicaltrials.gov

Viited：

[1]Junshi Biotech: Teadaanne VV116 ja PAXLOVIDi võrdluse III faasi registreeritud kliinilise uuringu peamise tulemusnäitaja kohta kerge kuni mõõduka COVID-19 varajases ravis

2 Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicroni infektsioonide profiil ja vaktsineerimise staatus 1881 maksatransplantaadi retsipiendi seas: mitmekeskuseline retrospektiivne kohort. Emerging Microbes & Infections 11:1, lk 2636–2644.