Läbimurre perspektiivne uuring: PCR-põhine vere CTDNA metüülimise tehnoloogia avab MRD valve uue ajastu kolorektaalse vähi jaoks

Hiljuti avaldas JAMA onkoloogia (kui 33.012) avaldas Fudani ülikooli vähihaiglast Prof. Cai Guo-Ringi meeskonna olulise uurimistulemuse [1] ja prof. Wang Jing Shanghai Jiao Tongi ülikooli meditsiinikoolist Renji haiglast, koostöös Kunyuani bioloogiaga: „Laastulise haiguse etapi ja riskiga sirgete varajase tuvastamine molekulaarse rebilatsiooni kaudu Ii-stratilatsiooni kaudu Ii-riskist. ja riskikihistamine) ”. See uuring on esimene mitmekeskuseline uuring maailmas, mis rakendab PCR-põhist vere CTDNA multigeeni metüülimistehnoloogiat kolorektaalse vähi kordumise ennustamise ja kordumise jälgimiseks, pakkudes kulutõhusamat tehnilist raja ja lahendust, võrreldes olemasolevate MRD tuvastamise tehnoloogiameetoditega, mis eeldatakse, et see parandab oluliselt kolorektaalse vähi kordumise ja jälgimise kliinilist kasutamist. Uuringut hindasid ka ajakiri ja selle toimetajad ning seda nimetati selles numbris peamiseks soovitusdokumendiks ning Hispaaniast pärit professor Juan Ruiz-Bañobre ja Ameerika Ühendriikide professor Ajay Goel kutsuti seda üle vaatama. Uuringust teatas ka Ameerika Ühendriikide juhtiv biomeditsiini meedia GenomeWeb.

Kolorektaalne vähk (CRC) on Hiina seedetrakti tavaline pahaloomuline kasvaja. 2020 Rahvusvahelise vähiuuringute agentuuri (IARC) andmed näitavad, et Hiinas 555 000 uut juhtumit moodustavad umbes 1/3 maailma, kusjuures esinemissagedus hüppab Hiinas tavaliste vähivormide teisele kohale; 286 000 surmajuhtumit moodustab umbes 1/3 maailma, mis on Hiinas vähisurmade viiendaks põhjuseks. Viies surmapõhjus Hiinas. On tähelepanuväärne, et diagnoositud patsientide hulgas on TNM -etapid I, II, III ja IV vastavalt 18,6%, 42,5%, 30,7% ja 8,2%. Enam kui 80% patsientidest on keskel ja hilisel etapil ning 44% -l neist on maksa ja kopsu samaaegsed või heterokroonilised kaugemad metastaasid, mis mõjutavad tõsiselt ellujäämisperioodi, ohustavad meie elanike tervist ning põhjustavad tugevat sotsiaalset ja majanduslikku koormust. Riikliku vähikeskuse statistika kohaselt on kolorektaalse vähiravi kulude keskmine suurenemine Hiinas umbes 6,9% kuni 9,2% ja patsientide isiklikud tervishoiukulud võivad ühe aasta jooksul pärast diagnoosi võtta 60% pere sissetulekust. Vähihaiged kannatavad selle haiguse all ja ka suure majandusliku surve all [2].
Üheksakümmend protsenti kolorektaalse vähi kahjustustest saab kirurgiliselt eemaldada ja mida varasem kasvaja tuvastatakse, seda suurem on viieaastane elulemus pärast radikaalset kirurgilist resektsiooni, kuid üldine kordumise määr pärast radikaalset resektsiooni on endiselt umbes 30%. Hiina elanikkonna kolorektaalse vähi viieaastane elulemus on vastavalt I, II, III ja IV etappide puhul vastavalt 90,1%, 72,6%, 53,8% ja 10,4%.
Minimaalne jääkhaigus (MRD) on kasvaja kordumise peamine põhjus pärast radikaalset ravi. Viimastel aastatel on tahkete kasvajate MRD avastamise tehnoloogia kiiresti arenenud ning mitmed raskekaalu vaatlus- ja sekkumisuuringud on kinnitanud, et operatsioonijärgne MRD staatus võib osutada kolorektaalse vähi operatsioonijärgse kordumise riskile. CTDNA testimisel on eelised mitteinvasiivsed, lihtsad, kiired, proovide kõrge juurdepääsetavuse ja kasvaja heterogeensuse ületamisega.
USA NCCN -i suunised käärsoolevähi kohta ja Hiina CSCO suunised kolorektaalse vähi kohta väidavad nii, et operatsioonijärgse kordumise riski määramise ja adjuvandi keemiaravi valimisel käärsoolevähi korral võib CTDNA testimine pakkuda prognostilist ja ennustavat teavet adjuvantsete ravikohtute abistamiseks patsientide jaoks, kellel on II etapi või III käärsoolevähk. Enamik olemasolevaid uuringuid keskendub aga CTDNA mutatsioonidele, mis põhinevad suure läbilaskevõimega järjestamistehnoloogial (NGS), millel on keeruline protsess, pikk juht ja kõrge hind [3], kus vähihaigete seas puudub väike üldistatavus ja väike levimus.
III etapi kolorektaalse vähiga patsientide puhul kulutab NGS-põhine CTDNA dünaamiline seire kuni 10 000 dollarit ühe visiidi korral ja nõuab kuni kahe nädala ooteaja. Selle uuringu, ColoAIQ® -i multigeenmetüleerimise testiga võivad patsientidel olla dünaamiline CTDNA seire kümnendiku kuludest ja saada aruanne vaid kahe päeva jooksul.
560 000 uue kolorektaalse vähi juhtumi kohaselt Hiinas igal aastal on kliinilistel patsientidel peamiselt II-III staadiumi kolorektaalvähiga (proportsioonis on umbes 70%) kiireloomulisem nõudlus dünaamilise jälgimise järele, siis ulatub MRD dünaamilise seire turu suurus igal aastal miljonite inimesteni.
On näha, et uurimistulemustel on oluline teaduslik ja praktiline tähtsus. Suuremahuliste perspektiivsete kliiniliste uuringute kaudu on see kinnitanud, et PCR-põhist vere CTDNA multigeeni metüülimistehnoloogiat saab kasutada kolorektaalse vähi kordumise prognoosimiseks ja kordumise jälgimiseks nii tundlikkuse, ajakohasuse kui ka kulutõhususega, mis võimaldab paremat võimalust täpsusega ravimeid, et saada rohkem vähihaigeid. Uuring põhineb Kuny välja töötatud kolorektaalse vähi multi-geeni metüleerimise test ColoAIQ®, mille kliinilise rakenduse väärtus varajases sõeluuringul ja diagnoosimisel on kinnitanud keskne kliiniline uuring.
Gastroenteroloogia (IF33.88), 2021. aasta seedetrakti haiguste valdkonnas asuv rahvusvaheline ajakiri, teatas Fudani ülikooli Zhongshani haigla, Fudani ülikooli vähihaigla ja muude autoriteetsete meditsiiniliste institutsioonide mitmekeskuseliste uuringute tulemustest, mis koosnesid Kunyan Bioloogilistes COLOGIAAL -is koos ColonEct AND -ga, mis kinnitas Colomical Oftil Antical Of Emerty Of Colomical, mis on kinnitatud COLOLAAI -s. Uuritud IT uurib ka võimalikku rakendust kolorektaalse vähi prognoosi jälgimisel.

CTDNA metüülimise kliinilise kasutamise täiendavaks valideerimiseks riskikahistuses, raviotsuste juhendamisel ja I-III etapi kolorektaalvähi varase kordumise jälgimise korral hõlmas uurimisrühm 299 patsienti I-III staadiumi kolorektaalse vähiga, kes läbisid radikaalsed ja kogutud vereproovid igas jälgimispunktis (kolm kuud üksteisest) ühes nädal pärast kirurgiat, ühes nädal pärast kirurgiat. CTDNA testimine.
Esiteks leiti, et CTDNA testimine võib ennustada kolorektaalse vähihaigete kordumise riski nii operatsioonil kui ka operatsioonijärgselt varakult. Operatsioonieelsel CTDNA-positiivsetel patsientidel oli suurem postoperatiivse kordumise tõenäosus kui operatsioonieelsel CTDNA-negatiivsel patsientidel (22,0%> 4,7%). Varase operatsioonijärgse CTDNA testimine ennustas endiselt kordumise riski: üks kuu pärast radikaalset resektsiooni kordusid CTDNA-positiivsed patsiendid 17,5 korda tõenäolisemalt kui negatiivsed patsiendid; Samuti leidis meeskond, et CTDNA ja CEA testimine parandas pisut kordumise tuvastamisel (AUC = 0,849), kuid erinevus ei olnud oluline võrreldes CTDNA (AUC = 0,839) testimisega üksi erinevus ei olnud oluline võrreldes ainult CTDNA -ga (AUC = 0,839).
Kliiniline lavastus koos riskifaktoritega on praegu vähihaigete riski kihistumise peamine alus ning praeguses paradigmas kordub suur hulk patsiente endiselt [4] ning on kiiret vajadust paremate kihistumisvahendite järele, kuna kliinikus eksisteerivad ülemäärase raskuse ja alaravi. Selle põhjal klassifitseeris meeskond III etapi kolorektaalse vähiga patsiente erinevatesse alarühmadesse, mis põhinevad kliinilise kordumise riski hindamisel (kõrge risk (T4/ N2) ja madala riskiga (T1-3N1)) ja adjuvandi raviperioodil (3/6 kuud). Analüüsis leiti, et CTDNA-positiivsete patsientide kõrge riskiga alarühma patsientidel oli kuus kuud adjuvantravi, kui nad said kuus kuud abiainet; CTDNA-positiivsete patsientide madala riskiga alarühmas ei olnud adjuvandi ravitsükli ja patsiendi tulemuste vahel olulist erinevust; samas kui CTDNA-negatiivsetel patsientidel oli oluliselt parem prognoos kui CTDNA-positiivsetel patsientidel ja pikema operatsioonijärgse kordumiseta perioodil (RFS); I ja madala riskiga II staadiumis kolorektaalvähk Kõigil CTDNA-negatiivsetel patsientidel polnud kahe aasta jooksul kordumist; Seetõttu loodetakse CTDNA integreerimine kliiniliste omadustega veelgi optimeerida riski kihistumist ja ennustada paremini kordumist.

Joonis 1. Plasma CTDNA analüüs POM1 juures kolorektaalse vähi kordumise varajaseks avastamiseks
Dünaamilise CTDNA testimise täiendavad tulemused näitasid, et positiivse dünaamilise CTDNA testimisega patsientidel oli kordumise oht oluliselt kõrgem kui negatiivse CTDNA -ga patsientidel haiguse kordumise jälgimise faasis pärast lõplikku ravi (pärast radikaalset operatsiooni + adjuvantravi pärast) (joonis 3ACD), ja CTDNA võib -olla haigusvaliblikkust (joonis 3b -i võimalikkust 3b -i, kui see on võimalik kuni 20 kuud -i. Kordumine ja õigeaegne sekkumine.

Joonis 2. CTDNA analüüs, mis põhineb pikisuunalisel kohordil kolorektaalse vähi kordumise tuvastamiseks

„Suur hulk kolorektaalse vähi translatiivse meditsiini uuringuid juhib distsipliini, eriti CTDNA-põhine MRD-testimine näitab suurt potentsiaali kolorektaalse vähihaigete operatsioonijärgse ravi parandamiseks, võimaldades kordumise riski kihistumist, juhendades raviotsuseid ja varajast kordumise jälgimist.

DNA metüülimise kui uudse MRD-markerina mutatsioonide tuvastamise eeliseks on see, et see ei vaja kasvajakudede kogu genoomi järjestamise sõeluuringut, seda kasutatakse otse vereproovimiseks ja väldib valepositiivseid tulemusi normaalsetest kudedest pärit somaatiliste mutatsioonide, healoomuliste haiguste ja klonaalsete hematopoeside tuvastamise tõttu.
See uuring ja muud seotud uuringud kinnitavad, et CTDNA-põhine MRD-testimine on I-III etapi kolorektaalse vähi kordumise kõige olulisem sõltumatu riskifaktor ning neid saab kasutada raviotsuste suunamiseks, sealhulgas adjuvantravi MRD „eskaleerumise” ja „alandamine” MRD kõige olulisem sõltumatu riskitegur pärast I-III III III III III III III III III III III III III III III III III III III III-i vähist.
MRD valdkond areneb kiiresti paljude innovaatiliste, väga tundlike ja spetsiifiliste testidega, mis põhinevad epigeneetikal (DNA metüülimine ja fragmenteoomika) ja genoomika (ülikerge sihipärane järjestamine või kogu genoomi järjestamine). Eeldame, et Coloaiq® korraldab jätkuvalt suuremahulisi kliinilisi uuringuid ja sellest võib saada uus MRD-testide näitaja, mis ühendab juurdepääsetavuse, suure jõudluse ja taskukohasuse ning mida saab laialdaselt kasutada rutiinses kliinilises praktikas. ”
Viited
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Molekulaarse jääkhaiguse varajane avastamine ja riski kihistu I -etapi kuni III kolorektaalse vähivähi jaoks vesisevähi kaudu. JAMA Oncol. 2023 20. aprill.
[2] “Kolorektaalse vähihaiguse koormus Hiina elanikkonnas: kas see on viimastel aastatel muutunud? , Hiina ajakiri Epidemiology, kd. 41, nr 10, oktoober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Tsirkuleeriva tuumor DNA järgmise põlvkonna sekveneerimine lokaliseeritud käärsoolevähi minimaalse jääkhaiguse jälgimiseks. Ann Oncol. 1. november 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Mittemetastaatilise käärsoolevähi adjuvantravi täpsustamine, uued standardid ja vaatenurgad. Vähiravi 2019; 75: 1-11.